口腔崩解片開發(fā)進(jìn)展 

口腔速崩片（Orally disintegrating tablets，簡稱ODT）是一種新型口服劑型。它是用微囊包裹藥物，再添加甘露醇、山梨醇等易溶性輔料制成口服釋藥系統(tǒng)。該類制劑可在無水的條件下（或僅有少量水存在）于口腔中快速崩解，隨吞咽動作進(jìn)入消化道，在口腔內(nèi)無粘膜吸收，體內(nèi)吸收、代謝過程與普通片劑一致。ODT與普通制劑相比，有服用方便、吸收快、生物利用度高、對消化道黏膜刺激性小等優(yōu)點，受到廣泛關(guān)注。適用于對吞服片劑和膠囊有困難的人群 

隨著人類平均壽命的延長以及年齡增長吞咽能力的下降，口服片劑給藥方式成為人們關(guān)注的一個問題。據(jù)估計，約有50%的人對吞服片劑和膠囊有困難，影響了藥物治療的順應(yīng)性。在兒科和老年醫(yī)藥學(xué)*域，對能在水中溶解或懸浮、可咀嚼或能在口中迅速溶解的固體制劑有很大的需求，無需用水和吞咽動作就能迅速分散或溶解的口服快速分散制劑就可解決這一問題。這種劑型放入口中后能迅速分散或溶解在唾液中，藥物可通過口腔或食道內(nèi)的黏膜吸收，生物利用度比普通制劑高，由shou過代謝引起的副作用也可以減輕。 

1998年，速溶片的定義**出現(xiàn)在出版物中。在《歐洲藥典》開始使用這一術(shù)語，并將其定義為“放置于口中后能在吞咽前迅速溶解的片劑”后，速溶片的重要性得到了進(jìn)一步的加強(qiáng)，其優(yōu)點日益受到制藥業(yè)和學(xué)術(shù)界的關(guān)注。速溶片，又稱快速分散制劑，比其他能提高患者順應(yīng)性的劑型，如泡騰片、混懸液、咀嚼膠、咀嚼片有更多的優(yōu)點。例如， 泡騰片和混懸液在服用前還需有額外的處置；老年人由于咀嚼困難，片劑在口中的停留時間延長，當(dāng)制劑中有苦味藥物存在時，咀嚼片的苦味會大大增加。伽瑪射線閃爍掃描技術(shù)研究顯示，口內(nèi)速溶片在口腔和胃內(nèi)的停留時間、穿過食道的時間與普通的片劑、膠囊和液體制劑相當(dāng)。對乙酰氨基酚速溶片的吸收率比普通片高，但生物利用率相同。藤黃酚、螺內(nèi)酯速溶片的生物利用度和患者順應(yīng)性都得到提高。 

開發(fā)速溶片的**大挑戰(zhàn)就是片劑的物理性能和崩解性能都要良好。意大利Eurand公司開發(fā)了Ziple ts技術(shù)，可適用于水不溶性藥物。研究發(fā)現(xiàn)，加入適量的水不溶性無機(jī)輔料和泡騰劑后，即使在壓片力和片劑硬度均較低的情況下，速溶片也能同時具有良好的物理性能和崩解性能。水不溶性無機(jī)輔料比常用的水溶性糖類或鹽類更能提高片劑的崩解性能。這是因為，主要由水溶性物質(zhì)組成的片劑溶解的趨勢大于崩解，當(dāng)片劑外層的水溶性成分溶解后，由于形成了粘稠的溶液，水向片心擴(kuò)散的速率降低，從而導(dǎo)致崩解時間延長。目前《美G藥典》和《歐洲藥典》都未對速溶片的崩解試驗做出特別的規(guī)定，速溶片崩解性的評價方法只能參考分散片和泡騰片的試驗方法。用分散片的試驗方法測試速溶片得出的結(jié)果只能粗略地反映速溶片在口中的實際崩解時間。只有在同一系列的制劑和單個制劑的穩(wěn)定性試驗中，崩解試驗才與體內(nèi)試驗的數(shù)據(jù)表現(xiàn)出良好的相關(guān)性。同一系列制劑是指制劑的組成成分相同，成分用量的差異不致顯著影響片劑的一般特性。服用方法 

口腔崩解片是指不需用水或只需用少量水，無需咀嚼，片劑置于舌面，遇唾液迅速解或崩后，借吞咽動力，藥物即可入胃起效的片劑。 

特性 

口腔速崩片可在唾液中在幾秒之內(nèi)快速溶解，或在口腔內(nèi)快速崩解。此種新穎劑型對腫瘤患者、兒童、老年、臥床不起和嚴(yán)重傷殘病人**適宜。  

4適于情況 

（1）可經(jīng)口腔黏膜吸收的急救藥品或須迅速起效的藥品，如硝酸甘油、硝苯地平、硫酸沙丁胺醇等； 

（2）吞咽困難的患者（如食道癌患者）用藥，如止吐藥昂丹司瓊、鹽酸雷莫司瓊、格拉司瓊等； 

（3）患者不主動或不配合情況下用藥，如抗抑郁藥苯甲酸利扎曲普坦、佐米曲普坦等； （4）需增大接觸面積或降低胃腸道刺激的藥物，如阿司匹林、布洛芬等； （5）幼兒、老人、臥床體位難變動和缺水條件下患者用藥。  

5技術(shù)要求 

2002年5月G家藥審中心對口腔崩解片的技術(shù)要求規(guī)定如下[2]： 

1 應(yīng)在口腔內(nèi)迅速崩解，無沙礫感，口感良好，容易吞咽，，對口腔黏膜無刺激性，并訂入質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中性狀項 

2 建立合適的崩解時限測定方法和限度，并訂入標(biāo)準(zhǔn) 

3 對難溶性藥物，應(yīng)建立合適的溶出度測定方法和限度，并訂入質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。特點 

吸收快，生物利用度高 

口腔崩解片可影響藥物的溶解速率，特別是對難溶藥物溶解速率的影響，故制成口腔崩解片可提高藥物的生物利用度對小劑量(<60mg=或分子量小的水溶性藥物，如調(diào)節(jié)pH使藥物在口腔內(nèi)以非離子形式存在，也可以提高其生物利用度。因此，口腔崩解片適用于需急速起效，且有效濃度與中毒濃度相差較大的藥物，一些戰(zhàn)傷急救藥、非甾體抗炎藥、解痙止吐藥及鎮(zhèn)痛藥等都比較適合制成口腔崩解片；另外一些藥物如血藥濃度長期處于較平穩(wěn)狀態(tài)，則易產(chǎn)生耐藥性，制成口腔崩解片后，則可克服此問題，產(chǎn)生良好的治療效果。 

服用方法 

口腔崩解片不必用水送服，唾液即可使其崩解或溶解，既可按普通片劑吞服，又可放于水中崩解后送服，還可不需用水吞咽服藥，尤其適用于老人、小兒、吞咽困難的病人及取水不便者服藥提供了方便，如果在制備時采用一定的方法改善制劑的口感，則可大大提高兒童患者的服藥依從性，解決嬰幼兒服藥難的問題。 #p#分頁標(biāo)題#e#

腸道殘留少，副作用低 

如吡羅昔康速溶片比雙氯芬酸和萘普生普通片的胃腸道反應(yīng)率低。解熱鎮(zhèn)痛藥阿斯匹林、布洛芬速崩片在藥物到達(dá)胃腸道之前能迅速崩解并分散成細(xì)微的顆粒，造成藥物在胃腸道大面積分布，吸收點增多，從而降低了藥物對胃腸道的局部刺激。 

避免肝臟的shou過效應(yīng) 

由于口腔崩解片在口中迅速崩解，除大部分隨吞咽動作進(jìn)入胃腸道外，也有相當(dāng)部分經(jīng)口腔吸收，因而起效快，shou過效應(yīng)小。 

局部治療作用 

普通口服固體制劑(片劑、膠囊劑)到達(dá)胃底部迅速排空，難以達(dá)到胃的靶向效果。含陰離子交換樹脂的口腔崩解片，因其在口腔內(nèi)溶解，樹脂在胃內(nèi)分布均勻，10%的藥物在胃內(nèi)滯留5.5小時，可對幽門螺桿菌進(jìn)行局部治療。由泡騰片**溶液片、分散片、舌下片和頰含片，它們各有優(yōu)缺點，有待完善。隨著噴霧干燥技術(shù)、固態(tài)溶液技術(shù)和全粉末直接壓片技術(shù)的發(fā)展，以及優(yōu)良輔料的開發(fā)，口腔崩解片借助其獨特的特點而發(fā)展迅速，目前G內(nèi)在藥審中心審評的口腔崩解片已達(dá)19個，而且許多研究單位還在大量開發(fā)此類品種。 

7制備方法 

制備工藝有冷凍干燥法、噴霧干燥法、固態(tài)溶液技術(shù)(solid state dissolution)、凍干法、壓模法、粉末直接壓片法、濕法壓制法和濕法制粒后壓片法，其他制備技術(shù)還有半濕法壓片法、熔融制粒直接壓片法、干法制粒直接壓片法和直接壓片-加濕-干燥法等。所有制法均應(yīng)用了糖類及其衍生物輔料，如山梨醇、甘露醇和赤蘚醇等。 

冷凍干燥法 輔料的選擇 凍干速溶片的處方包括主藥、基質(zhì)及其他輔料，凍干后使制劑具有一定的形狀和強(qiáng)度。為了使冷凍干燥制備的片劑酥松多孔，藥物溶液或混懸液中必須保持一定量的氣泡，制備的關(guān)鍵shou先采取/速凍。其次，可在藥物溶液中加入一種或幾種表面活性劑，表面活性劑有月桂醇硫酸鈉!卵磷脂!吐溫和司盤等。為了使藥物在混懸液中分布均勻，可以加入一定量長鏈高分子物質(zhì)，如多肽類(加明膠或脫水明膠);多糖類(右旋糖酐、葡聚糖、甘露醇和淀粉等);膠類(加阿拉伯膠、黃原膠、樹膠)，纖維素類、海藻酸鹽類、PVP、聚乙烯醇等，同時也可保持小氣泡。 

根據(jù)不同處方需要還可加入其它輔料，常用的有潤濕劑(乙醇)，著色劑(氧化鐵類)，防腐劑、抗氧劑及香料等。 

制備工藝 冷凍干燥法制備速溶片的原理是將藥物制成混懸液后迅速冷凍成固體，再于真空條件下，從凍結(jié)狀態(tài)不經(jīng)液態(tài)而直接升華除去水分的一種干燥方法。冷凍干燥產(chǎn)物一般都呈結(jié)構(gòu)疏松，內(nèi)富細(xì)小空隙，能迅速吸收水溶解"通過加快冷凍速度，可以使有些藥物在重結(jié)晶過程中晶體的晶格排列發(fā)生改變，使結(jié)晶顆粒粒徑減小，增大比表面積，或使有些藥物產(chǎn)生能量較高的亞穩(wěn)態(tài)或無定形態(tài)，這兩者都使藥物的溶解度和溶解速度增大。冷凍干燥的這些特性被用來制備迅速起效的口溶片和速釋片。Wong等[9]選用黃原膠!明膠和甘露醇為基質(zhì)采用冷凍干燥技術(shù)制備了法莫替丁口溶片。 

目前，文獻(xiàn)報道冷凍干燥工藝制備口溶片藥物有鹽酸苯丙醇胺、奧沙西泮、勞拉西泮、硝酸甘油、硝酸異山梨醇酯、硝苯地平和鹽酸地芬尼多等，制備速溶片的有鹽酸美克洛嗪、沙奧西潘和鹽酸地芬尼多等。Sam等[16]根據(jù)冷凍干燥技術(shù)制備了氫氯塞嗪的口腔速溶片，以黃原膠(xanthan gum)、明膠、PEG6000為基質(zhì)和輔料，黃原膠作為助懸劑，以PVC水泡眼作為成型材料"Wyeth研究了一種新型快速溶解的劑型Zydis， 此劑型能在少量水中或舌上，10s內(nèi)崩解，主要用于片劑或膠囊吞咽困難的病人。Merck公司[12]用Zydis速溶劑型制備技術(shù)，上市了法莫替丁口溶片，商品名為Pep2cidinRapitab，價格與普通制劑相同，G內(nèi)尚無此類新劑型。噴霧干燥工藝 將含有靜電荷的聚合物及增溶劑、膨脹劑等加入乙醇及緩沖液等，以噴霧干燥的方法制得多孔性顆粒作為片劑的支持骨架，骨架中聚合物所帶的靜電荷與增溶劑和膨脹劑的靜電荷相同。然后加入藥物及粘合劑、填充劑、矯味劑等直接壓片，也可以**后包一層薄膜衣。因此這種技術(shù)制成的口腔崩解片遇唾液后，水分可迅速進(jìn)入片劑內(nèi)芯，由于顆粒中同性靜電荷的排斥而立即崩解，一般20秒左右。 

直接壓片法 

作為制備口腔崩解片的一種常用的工藝，多采用具有較強(qiáng)可壓性及崩解性的MCC作為填充劑，再加入崩解性能較強(qiáng)的崩解劑，如CMCNa、交聯(lián)PVP、交聯(lián)CMSNa、L-HP和處理瓊脂等直接壓片，使片劑在短時間內(nèi)崩解。 

粉末直接壓片法 本法成本低，工藝過程簡單，節(jié)能省時，有利于片劑的連續(xù)化和自動化生產(chǎn)。多采用具有較強(qiáng)可壓性及崩解性的微晶纖維素（MCC）為填充劑，和崩解性能較強(qiáng)的崩解劑，如CCNa和交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮（PVPP）等，使片劑可在短時間內(nèi)崩解。 

新的輔料：用球狀MCC[Avicel PH-M 系列，粒徑7～32μm]和低取代羥丙纖維素L-HPC（9∶1）制得對乙酰氨基酚或維生素 C 的口崩片； Shu 等按處方D- 甘露醇和PVPP（9∶1）的共研磨物理混合物30%（w/w）、甘露醇65.5%、PVPP 4%、硬脂酸鎂0.5%制得口崩片，硬度4.9kg，崩解時間33s。實驗表明，處方中加入甘露醇和PVPP的共研磨物理混合物比兩者單用制得的片劑硬度大，更符合口崩片的制劑要求。Ishikawa 等先用擠出法以 Eudragit E-100為矯味劑制得藥物顆粒，再加賦形劑（MCC-L-HPC，8∶2）制得口崩片。 #p#分頁標(biāo)題#e#

目前口崩片普遍存在物理強(qiáng)度較低、易脆碎的問題，運(yùn)輸與貯藏不便。為提高口崩片的機(jī)械完整性和抗張強(qiáng)度，Sugimoto等用無定形蔗糖和甘露醇為賦形劑，直接壓片制備的口崩片孔隙率高、滲透性好。熱分析和粉末X-射線衍射測定表明，該片劑在貯藏過程中無定形蔗糖發(fā)生轉(zhuǎn)晶，在片劑內(nèi)形成固體橋（solid bridges）而成為新的內(nèi)部接觸點（internal contact points），將無定型蔗糖與甘露醇緊密結(jié)合在一起，片劑的抗張強(qiáng)度增大。這種轉(zhuǎn)晶法是有效增強(qiáng)口崩片機(jī)械強(qiáng)度的方法。Bi等采用MCC、壓片用乳糖（Tablettose）和CCNa（Ac-di-sol）或赤蘚醇（erythritol）制備口崩片。用效應(yīng)面圖和等高線圖優(yōu)化得到的口崩片有足夠的抗張強(qiáng)度，且口感良好。 

預(yù)處理法 

為解決口腔崩解片具有砂礫感的問題，可先將藥物以天然或合成的高分子聚合物(明膠、纖維素、丙烯酸聚合物或乙烯共聚物等)包裹成微米級小顆粒，以改善藥物的不良味道，加入60%~95%(vPv)的非直接壓片填充劑(如甘露醇、山梨醇等)，再加入泡騰劑、引濕劑、矯味劑等混合30~50分鐘，均勻后加入1.5%~2%潤滑劑，再混合5~10分鐘，壓片。口腔崩解片可在40秒內(nèi)完全崩解，且硬度和脆碎度合格，口感良好(甘露醇溶解時吸熱，口感清涼)。閃流(flashflow)技術(shù) fuisz公司使用閃熱(flashheat)及閃切(flash shear)技術(shù)，將葡萄糖、蔗糖等載體物質(zhì)制成棒狀剪切骨架結(jié)構(gòu)，此時載體物質(zhì)以無定形態(tài)存在，而后在結(jié)晶引發(fā)劑的作用下使剪切骨架和添加助流劑形成流動性好，適于直接壓片的微小顆粒，再以較小的壓片力進(jìn)行壓片，達(dá)到口腔速溶的目的。 

其他技術(shù) 

目前G際上還采用固態(tài)溶液技術(shù)、冷凍干燥技術(shù)、用于口腔崩解片的研制，固態(tài)溶液技術(shù)是采用兩種溶劑，用**種溶劑將載體物質(zhì)完全溶解，冷凍后加入第二種溶劑，將**種溶劑置換出來，然后采用適當(dāng)?shù)姆椒〒]發(fā)掉第二種溶劑，獲得高孔隙率的載體骨架，經(jīng)一定的方法固化后，直接壓片即得。此外也有用濕法制粒后壓片的，但經(jīng)研究發(fā)現(xiàn)濕法制粒方法對崩解時限有著十分顯著的影響，而滾圓制粒法制得的片劑其崩解時間較搖擺式顆粒機(jī)制得的顆粒短得多。 

濕法制粒壓片法 若主藥流動性差且劑量較大，可選用濕法制粒壓片工藝。制備方法與普通片相同，制得的口崩片崩解時間和溶出度均符合要求。說明采用G內(nèi)現(xiàn)有設(shè)備，運(yùn)用適宜的輔料和工藝可得到合格的口崩片。Abdelbary等采用親水蠟質(zhì)材料PEG-6-硬脂酸酯（商品名Superpolystate，PEG-6-stearate，mp33～37℃，HLB 值為 9）為黏合劑制粒壓制口崩片。 

Superpolystate不僅可作為黏合劑用于增大口崩片的物理張力，且可在口腔中迅速溶解，有助于口崩片的崩解。 

制備時，Superpolystate可通過兩種不同的制粒方法：濕法制粒（wet granulation），即用這種蠟質(zhì)材料與蒸餾水形成的o/w 型乳劑作為黏合劑制粒； 

熔融法制粒（melt granulation），即保持制粒溫度（42±2）℃，使其處于熔融狀態(tài)作為黏合劑。 

實驗中以對乙酰氨基酚為模型藥物，D- 甘露醇為賦形劑，分別用兩種方法制粒并用激光衍射法比較了兩種方法所得顆粒的粒徑分布，同時用掃描電鏡（SEM）檢測其形態(tài)學(xué)特征。還評價了內(nèi)加交聯(lián)羧甲纖維素鈉（CCNa）作為崩解劑的可能，發(fā)現(xiàn)內(nèi)加2%（w/w）的CCNa 作為崩解劑可大大縮短崩解時間，同時不會影響片劑的硬度和脆碎度。結(jié)果兩種制粒法所得的片劑硬度都較好且不易脆碎，用這種材料可以制得硬度為（47.9 ±2.5）N，崩解時間為（40 ±2）s 的口崩片。 

文獻(xiàn)用乳糖為賦形劑，水為潤濕劑，采用濕顆粒壓片法（wet compression method）制備口崩片。即將制得的濕顆粒直接壓片，所得的濕片置60℃干燥3h即得。口崩片室溫放置12h后可進(jìn)行各種性能的測定。優(yōu)化工藝制得的口崩片抗張強(qiáng)度（tensible strength）大于 0.5MPa，崩解時間小于30s，均符合要求。但由于壓片前濕顆粒中含水量不易控制，壓片過程中易黏沖，操作較困難，因此須進(jìn)一步研究。 

固態(tài)溶液技術(shù) 

此方法主要采用2種溶劑，**種溶劑將載體物質(zhì)完全溶解，冷凍后加入第二種溶劑，將**種溶劑置換出來，然后再采用一定的方法揮發(fā)掉第二溶劑，獲得高孔隙率的載體骨架。此技術(shù)對溶劑、載體、藥物的選擇十分嚴(yán)格，一般要滿足以下條件：藥物、溶劑、載體之間無相互作用。第二溶劑冰點高于**溶劑。藥物及載體溶于**溶劑而不溶于第二溶劑。此工藝工業(yè)化生產(chǎn)難度較大，成本過高，如果采用有機(jī)溶劑，溶劑的殘留及安全問題也不可忽視。 

噴霧干燥工藝 將含有靜電荷的聚合物及增溶劑、膨脹劑等加入乙醇及緩沖液等，以噴霧干燥的方法制得多孔性顆粒，再加入藥物及其它輔料，以普通壓片技術(shù)制備成速溶片，當(dāng)片劑遇到唾液后，顆粒間由于存在靜電荷而使片劑迅速崩解。 

輔料 

制備口腔崩解片的關(guān)鍵在于尋找合適的輔料，以確保壓力時流動性好、可壓性強(qiáng)、崩解快，此外還要求所制得的片劑口感要好。 

常用輔料 

:交聯(lián)羧甲纖維素鈉(CCNa)、交聯(lián)羧甲淀粉鈉(CCMS-Na)、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮(PVPP)、微晶纖維素(MCC)、低取代羧丙基纖維素(L-HPC)以及處理瓊脂(TAG)、明膠、甘露醇、乳糖等輔料。 #p#分頁標(biāo)題#e#

作者: yuanzhe 發(fā)布日期: 2006-05-08 

交聯(lián)羧甲基纖維素鈉(CCNa)、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮(PVPP)、交聯(lián)羧甲基淀粉鈉(CCMS-Na) CCNa溶脹性強(qiáng)但不溶于水，具有優(yōu)良的崩解作用。"Fe 

rerro等[7]用水不溶性藥物鞣酸蛋白作模型藥，進(jìn)行直接壓片，實驗結(jié)果表明，CCNa含量為5%~10%，壓片壓力為250~280MPa時，崩解時間僅為十幾秒鐘。若處方中無CCNa，則30min內(nèi)都不會崩解。林文輝等采用CCNa與CCMS-Na制成的鈣口腔崩解片在45s內(nèi)即能崩解完全。聚乙烯吡咯烷酮不溶于水，吸濕性強(qiáng)，溶脹性較弱。而PVPP崩解效果好。 

CCMS-Na具有良好的吸水性和吸水膨脹性，充分膨脹后體積可增大200~30倍，具有良好的可壓性，常用于直接壓片，可改善片劑的成型性，增加片劑的硬度而不影響其崩解性，用量一般為4%~8%。 微晶纖維素(MCC)是目前應(yīng)用**廣的一種輔料，它具有海綿狀的多孔管狀結(jié)構(gòu)"受壓時，MCC的多孔結(jié)構(gòu)由雜亂無章而成為線性排列再加之塑性變型，使MCC遇水后，水分子進(jìn)入片劑內(nèi)部，破壞微晶之間的氫鍵促使片劑迅速崩解"MCC可壓性好，適合于直接壓片法，其用量可達(dá)80%~90%"由于它溶脹性能很弱，一般不單獨用作崩解劑，往往和其他溶脹性能強(qiáng)的輔料如L-HPC聯(lián)合使用，所制得片劑在10s內(nèi)即可崩解。 

低取代羥丙基纖維素(L-HPC) L-HPC有強(qiáng)的吸濕性，遇水溶脹而不溶解。另外，L-HPC具有毛糙的表面結(jié)構(gòu)，可增強(qiáng)藥粉和顆粒間的鑲嵌作用，提高片劑粘度和光潔度。所以，選用L-HPC為輔料，能起崩解和粘結(jié)雙重作用，用量一般為2%~5%。 

處理瓊脂(TAG) 瓊脂常溫下吸水溶脹，但不會轉(zhuǎn)變?yōu)槟z。Ito[16]等研究發(fā)現(xiàn)，常溫下瓊脂吸水膨脹，再干燥處理，制成的TAG具有良好的崩解性能，將其用于口腔崩解片的制備，取得良好的效果，這是由TAG溶脹作用所決定的。在干燥溶脹的瓊脂時，水分從瓊脂中蒸發(fā)，使形成的TAG內(nèi)存在大量的多孔顆粒。TAG的速崩性就是因為它有大的孔徑和總孔體積，這能使水分快速滲透，加快崩解。 

其他輔料 

由于口腔崩解片在口腔內(nèi)迅速崩解成細(xì)小的顆粒，因此在制備口腔崩解片時，還需注意口味問題。Bi等[17]用具有良好流動性和可壓性的A-乳糖-水合物聚合物(Tablet2tose，TT)代替A-乳糖制備口腔崩解片取得了較好的效果。為克服口腔崩解片的沙礫感，Koizumi等用甘露醇為填充劑，與樟腦混和壓片后加熱使樟腦升華得到孔隙率達(dá)20%~30%的片劑，甘露醇在口中完全溶解，口感很好。用50%的四丁醇(erythritolET)為填充劑，也能基本克服沙感。且ET口感清涼甜爽，且對熱穩(wěn)定、不吸濕、能增加片劑硬度，對崩解影響很小。目前G內(nèi)主要使用甘露醇和乳糖作為填充劑，同時作為改善口感的主要輔料。 

近年，G外報道了一些新的崩解材料。Kumar等用UICEL作為崩解劑直接壓制口崩片。UICEL是將天然纖維素用不低于5mol/L的氫氧化鈉水溶液處理后由乙醇沉淀制得，結(jié)構(gòu)類似于MCC（AvicelPH-102）。兩者屬于不同類型的纖維素類聚合物，且UICEL的真密度、松密度、敲實密度（tap density）、Carr' s 指數(shù)和 Hausner 值更高。所制得的口崩片硬度隨壓力增大成直線增加，而在相同壓力下用后者制得的片劑硬度較大。用這兩種材料在不同壓力分別壓片，結(jié)果各種壓力制得的UICEL片均能在15s內(nèi)崩解，而相同壓力制得的Avicel PH-102 片卻經(jīng)歷12h 保持完整不崩解。因此，UICEL用作直接壓片的輔料尤適于口崩片。 

Yang等報道了一種高效崩解劑——聚丙烯酸超多孔水凝膠微粒[poly（acrylic acid） superporous hydrogel microparticles，SPH]。這種微粒擁有獨特的多孔結(jié)構(gòu)，用作骨架材料可加速口崩片的崩解。S P H 微粒在片劑中以無定形形式存在，在水和pH6.8 磷酸鹽緩沖液中可分別膨脹**原體積的 80倍和50倍。用Kawakita方程評價了該材料粒徑對片劑崩解時間的影響，結(jié)果發(fā)現(xiàn)SPH微粒的可壓性隨著粒徑的增大明顯增加。用2.5%的SPH 微粒（75～106μm）、63MPa 壓力制得的酮洛芬口崩片抗張強(qiáng)度為（84.4±4.1）N/cm2，崩解時間為（15.0±2.0）s。 

0所用輔料 

ZOMIG-ZMT? Orally Disintegrating Tablets 甘露醇，微晶纖維素，交聯(lián)聚維酮，阿斯巴坦，碳酸氫鈉，無水棕檬酸，膠狀二氧化硅，硬脂酸鎂，桔味香精 

ZYPREXA ZYDIS 白明膠，甘露醇，阿斯巴坦，羥苯甲酸甲酯鈉，對羥基苯甲酸丙酯鈉 

CLARITIN REDITABS 棕檬酸，白明膠，甘露醇，薄荷香精 

KEMSTRO 阿斯巴坦 交聯(lián)聚維酮 甘露醇 微晶纖維素 天然、人工桔味香精 聚乙烯吡咯烷酮 

The CLARINEX RediTabs 白明膠 甘露醇 阿斯巴坦 棕檬酸 染色紅 

存在問題 

1 藥物的劑量問題 由于口腔崩解片除要求崩解迅速以外，還需要其口感好，因而在壓片時要加入大量的優(yōu)良崩解劑和矯味劑，而制得的片重、片型如太大，則服用不便，故要求藥物的劑量要小。所以用以研制口腔崩解片的藥物要求是高效!低劑量的藥物。 

2 藥物的口感問題 因為口腔崩解片在口腔內(nèi)釋放，因而藥物的苦澀感或刺激性味道較重的則不宜制成該制劑，特別是對于苦味較大的藥物僅僅加芳香劑或矯味劑是不足以改善口感的。將藥物與樹脂混合后制成顆粒以掩蓋藥物苦味或者將藥物采用高分子材料進(jìn)行微囊化或制成顆粒后以高分子材料包衣，掩味效果良好。 #p#分頁標(biāo)題#e#

Koizumi 等采用甘露醇為填充劑，與樟腦混合壓片后加熱使樟腦升華，可得到孔隙率為20%～30%的口崩片，口感良好。Bi 等采用 MCC、壓片用乳糖和赤蘚醇制備口崩片，結(jié)果證明用50%赤蘚醇時可克服砂礫感，且口感清涼甜爽。Itoh 等先將藥物制成顆粒，以高分子材料Eudragit E-100等包衣后再外包一層糖衣，矯味效果良好。Cima公司先將藥物用高分子材料（纖維素類、丙烯酸聚合物、蠟類等）進(jìn)行微囊化，然后以不宜直接壓片的糖及糖醇類（如甘露醇、乳糖、蔗糖等）為填充劑，加入適量潤滑劑及其他輔料壓制骨架片也可克服砂礫感。 

G內(nèi)研究者主要使用芳香劑和甜味劑改善口感，也取得了較好的效果，但常有回苦感。龍曉英等采用2%香精、2%氯化鈉和3%阿斯巴甜為矯味劑，制備的布洛芬口崩片口感較好。常用的矯味劑還有麥芽糖醇、糖精鈉、蛋白糖、蔗糖和薄荷腦等。 

3 制備工藝問題 

質(zhì)量評價 

在口崩片外觀、硬度等符合藥典有關(guān)規(guī)定的前提下，通常以崩解時限和溶出度為指標(biāo)篩選處方和工藝。崩解時限是口崩片**重要的質(zhì)量指標(biāo)，通常藥典收載的崩解時限測定法均須劇烈振蕩，不適用于口崩片。 

考慮到口崩片服用時口腔運(yùn)動及唾液分泌量均較少，因此制訂其崩解時限檢查法時應(yīng)考慮采用不振蕩或較少振蕩，且介質(zhì)量較少的方法。 

關(guān)于崩解時限有如下意見：“崩解時間在1min 以內(nèi)，介質(zhì)**用水，用量應(yīng)小于2ml，溫度為 37℃，采用靜態(tài)方法，另應(yīng)有粒度控制項目（應(yīng)小于分散片的710μm）。為確定可行的方法，建議同時設(shè)計幾個方法來比較，也要同時做志愿者人體適應(yīng)性實驗，結(jié)合口腔具體生理環(huán)境通過全面的試驗，考慮重現(xiàn)性、分辨率、相關(guān)性和可操作性因素，加以研究、制訂并統(tǒng)一”。另外，口崩片的崩解時間受片劑抗張強(qiáng)度影響很大多數(shù)片劑硬度較小，故暫未對脆碎度作要求。 

志愿者口服試驗法是**直接常用的口感測定法。試驗時志愿者將口崩片置舌面上或舌下，并開始計時，以片劑完全崩解感覺不到硬核存在為崩解完全。試驗過程中，可允許舌部輕微的運(yùn)動。 

所用藥物 

硝苯地平、睪酮酯、鹽酸維拉帕米、可的松、鹽酸普萘洛爾、硫酸嗎啡、氯化十六吡啶、地爾硫、鹽酸苯噠嗪、低分子肝素、雙氯滅痛、丙氯咪嗪、促甲狀腺素、倍氯米松、咪康唑、普魯氯哌嗪、鹽酸利多卡因、叔丁啡、鹽酸去水嗎啡、奧沙西泮、尼西丁、馬來酸噻嗎洛爾、氟化鈉、氯化鍶、替硝唑等。 

G外已開發(fā)的口腔速崩片的品種較多，有氯雷他定(商品名Claritin)、對乙酰氨基酚、法莫替丁(商品名PepcidRPD)、苯磺酸利扎曲普坦(商品名Max2alt)、奧氮平(商品名ZyprexaZYDIS)、地氯雷他定(Aerius，Neoclarityn，Azomyr)、利培酮、西替利嗪、西沙必利、昂丹司瓊、左甲狀腺素鈉等。 

G內(nèi)已上市的口崩片品種有：格拉司瓊，沙丁胺醇，利培酮，布洛芬，氯雷他定，氨溴索等。