溶出度系指藥物從片劑、膠囊劑和顆粒劑等固體制劑在規(guī)定的條件下溶出的速率和程度。它是一種模擬口服固體制劑在胃腸道中的崩解和溶出的體外試驗法，是評價和控制藥品制劑質(zhì)量的一個重要指標，對評估制劑的批次質(zhì)量、優(yōu)化處方及制備工藝、保證處方工藝等變更前后產(chǎn)品質(zhì)量的一致性有重要作用。同時，雖然制劑生物利用度的高低**終是依據(jù)臨床效果來判定的，但多數(shù)情況下也與制劑體外溶出行為有關(guān)。
    通過對試驗儀器、溶出介質(zhì)、轉(zhuǎn)速等的研究建立有效的溶出度試驗條件，是固體制劑質(zhì)量控制研究的重要內(nèi)容。，本文介紹如何研究和建立一個有效的溶出度檢查方法。　　
1. 原料藥和制劑的相關(guān)理化性質(zhì)
    在建立溶出度檢查方法前，需shou先了解原料藥和制劑的相關(guān)理化性質(zhì)。
對于原料藥，有兩方面需要了解，一是藥物在不同pH條件下的溶解度，或在不同介質(zhì)中的溶解度，二是藥物在溶液狀態(tài)下的藥物的穩(wěn)定性。由于溶出度檢查方法要求藥物在選擇的介質(zhì)中可以滿足漏槽條件的要求，因此，了解不同pH條件下的溶解度對介質(zhì)的選擇有重要意義。需要注意的是，當(dāng)通過調(diào)節(jié)介質(zhì)組成(如表面活性劑、pH、緩沖液等)以達到漏槽條件時，需注意評估表面活性劑、pH、緩沖液對藥物溶解性和穩(wěn)定性的影響。
　　藥物pH—溶解度曲線的測定應(yīng)在(37±1)℃下進行，測定pH值1.0—7.5的水性介質(zhì)中藥物的溶解度。pH值測定個數(shù)需依據(jù)藥物的離子化特性來決定，例如，當(dāng)藥物的pka為3—5時，藥物的溶解度應(yīng)在pH=pka，pH=pka+1，pH=pka-1，pH=1和pH=7．5處測定，pH測定個數(shù)應(yīng)可以滿足準確繪制pH一溶解度曲線的需要。每個pH處溶解度數(shù)值**少重復(fù)測定三次，并根據(jù)實驗結(jié)果的偏差情況適當(dāng)增加測定次數(shù)。
對于制劑，可能影響溶出的重要因素有制劑包衣、硬度、脆碎度、崩解時限、處方中增溶劑情況和其他輔料的影響。輔料有時會影響藥物的吸收速度與程度，如大劑量表面活性劑(如聚山梨酯80)通常會增加藥物的溶解度和加速藥物的溶出。
2. 溶出度方法的選擇
    中G藥典附錄中收載的方法有籃法(一法)、槳法(二法)和小杯法（三法）。籃法常用于膠囊，也可用于片劑；槳法常用于片劑，也可用于膠囊。對于小規(guī)格制劑的溶出度檢查，可考慮選用小杯法，介質(zhì)體積可選擇200ml。對于片劑或膠囊溶出過程中籃篩網(wǎng)易被堵塞的，溶出度檢查建議改為槳法。
　　在槳法檢查過程中，如片劑或膠囊漂浮于液面，可使用沉降籃(Sinker)，以幫助制劑定位于中心位置。對于黏附于容器壁的薄膜包衣片和軟膠囊，也可以使用沉降籃或改用籃法。
3. 轉(zhuǎn)速的選擇
    對于普通制劑，籃法轉(zhuǎn)速一般選擇50～100 r/min，槳法轉(zhuǎn)速一般選擇50～75 r/min。對于干混懸劑，通常選擇25～50 r/min。
　　如果通過對其他轉(zhuǎn)速條件下和上述常規(guī)轉(zhuǎn)速條件下溶出度數(shù)據(jù)比較或其他試驗的支持，證明改變轉(zhuǎn)速是必須的，也可以選擇其他轉(zhuǎn)速。例如，在美G藥典中籃法轉(zhuǎn)速也有選擇150 r/min 的；如采用槳法，50 r/min轉(zhuǎn)速， 發(fā)現(xiàn)制劑存在結(jié)塊、堆積現(xiàn)象，可以將轉(zhuǎn)速提高為75 r/min 以減少堆積，再經(jīng)過充分研究的基礎(chǔ)上，選擇100 r/min 也是可以的。但是，轉(zhuǎn)速低于25 r/min 和超出150 r/min 通常是不被接受的，因為轉(zhuǎn)速在25 r/min 以下導(dǎo)致水動力學(xué)行為不一致，而轉(zhuǎn)速在150 r/min 以上一般不采用。
4. 溶出介質(zhì)的選擇
    部分是根據(jù)藥物溶解度和制劑規(guī)格確定的，以保證符合漏槽條件(定義為**少3倍于藥物飽和濃度體積的介質(zhì)體積)。
通常情況下，為得到可靠的溶出度數(shù)據(jù)，可以考慮加人表面活性劑，但一般不鼓勵使用水一有機溶劑的溶出體系。如果可以證明單用水性介質(zhì)無法得到體內(nèi)外相關(guān)，而使用水一有機溶劑的溶出體系可以達到體內(nèi)外相關(guān)，也可以使用這類介質(zhì)。
　　溶出介質(zhì)G內(nèi)一般推薦**水。但實際上：
　　(1)不同來源的水質(zhì)量不同，其pH是在一定范圍變化的；(2)選擇水為溶出介質(zhì)時，原料藥和輔料可能引起其pH發(fā)生變化：(3)水表面張力可能隨處方中輔料發(fā)生變化。由于水廉價、易得，對于藥物溶出速率與pH無關(guān)的制劑，水是適合的介質(zhì)。同時，如果G家藥品標準或藥典標準中已選擇水為檢查介質(zhì)，一般不必再改用其他介質(zhì)，除非有確切的原因。
　　對于普通口服制劑的溶出行為考察需在pH1.2～6.8范圍內(nèi)進行。在方法的建立階段，尚有必要對溶出前后的pH是否發(fā)生變化進行檢查。下面列出了溶出度檢查常用介質(zhì)：鹽酸溶液(常用濃度0.01～0.1 mol/L )；醋酸鹽緩沖液(0.05mol/L，pH 4.1～5.5)；磷酸鹽緩沖液(0.05mol/L，pH 4.1～5.5)；純水；聚山梨酯20、聚山梨酯40、聚山梨酯60、聚山梨酯80溶液；十二烷基硫酸鈉溶液；溴化十六烷基三甲銨溶液；膽鹽溶液和／或卵磷脂溶液；表面活性劑一酸溶液；表面活性劑一緩沖液；人工胃液(含酶或不含酶)；人工腸液(含酶或不含酶)。
　　對于藥物可以在胃部快速溶解和通透性高的，胃排空時間可能是吸收的限速步驟，對于這類藥物，溶出度檢查主要是證明藥物在胃液條件下可以快速溶出。而對于藥物主要在腸道溶出的，如難溶性藥物、弱酸，選擇較高的pH范圍(如pH 6．8的人工腸液)可能是適宜的介質(zhì).
5. 溶出曲線的測定
    在初步確立溶出方法、轉(zhuǎn)速、介質(zhì)的基礎(chǔ)上，進行溶出試驗。可間隔15min取樣，或間隔5min或10min取樣，以產(chǎn)生足夠的樣本量，直**藥物溶出85％以上或達到溶出平臺，得到完整的溶出曲線。
6. 方法的完善
    如果溶出度檢查10min或更靠前的各時間點的溶出數(shù)據(jù)的RSD大于20％ ，以及在其后的各時間點的溶出數(shù)據(jù)RSD大于10％ ，溶出結(jié)果就可以被認為具有高度變異性，這可能使得處方、工藝等變化對制劑質(zhì)量的影響無法進行測定和評估。因此，當(dāng)出現(xiàn)此種情況時，需注意分析和研究變異產(chǎn)生的原因，并盡可能降低變異程度。通常產(chǎn)生這種變異的原因可能有兩種，一是制劑處方自身，二是與溶出度檢查方法有關(guān)，如直接崩解后形成堆積物或片劑黏附于容器壁上等。
　　通過分析研究，并根據(jù)試驗中發(fā)現(xiàn)的現(xiàn)象，如強烈提示是溶出度檢查方法本身造成了這種變異，需設(shè)法對溶出度檢查方法進行修改和完善，包括改變溶出儀，調(diào)節(jié)介質(zhì)，調(diào)整轉(zhuǎn)速，增加介質(zhì)的脫氣等。
　　需要注意的是，處方和生產(chǎn)過程也可能引起上述變異。例如，制劑含量均勻性差，生產(chǎn)過程不能保證一致，輔料相互作用或干擾等，均可能成為產(chǎn)生上述變異的根源。在排除溶出度檢查方法本身影響的前提下，需對制劑生產(chǎn)過程和處方進行更嚴格地控制