化學藥品溶出度方法實驗研究初探

溶出度（Dissolution rate）也稱溶出速率，是指在規定的溶劑和條件下，藥物從片劑、膠囊劑、顆粒劑等固體制劑中溶出的速度和程度。測定固體制劑溶出度的過程稱為溶出度試驗（Dissolution test），它是一種模擬口服固體制劑在胃腸道中的崩解和溶出的體外試驗方法。藥物溶出度檢查是評價制劑品質和工藝水平的一種有效手段，可以在一定程度上反映主藥的晶型、粒度、處方組成、輔料品種和性質、生產工藝等的差異，也是評價制劑活性成分生物利用度和制劑均勻度 的一種有效標準，能有效區分同一種藥物生物利用度的差異，因此是藥品質量控制必檢項目之一。
一般認為，難溶性 （一般指在水中微溶或不溶） 藥物，因制劑處方與生產工藝造成臨床療效不穩定的藥物以及治療量與中毒量相接近的藥物（包括易溶性藥物），其口服固體制劑質量標準中必須設定溶出度檢查項。另外固體制劑的處方篩選及生產工藝流程制訂過程中，也需對所開發劑型的溶出度做全面考察。一個可行的溶出度試驗法應是在不同時間、地點對同一制劑的溶出度測定或不同的操作者之間的測定都必須達到試驗結果具有良好的重現性。為了達到以上目的，必須對溶出度測定試驗進行 全面充分的研究。
溶出度研究試驗主要包括 以下內容：（1）溶出介質的選擇，（2） 溶出介質體積的選擇，（3）溶出方法（轉籃法與槳法）的選擇，（4）轉速的選擇，（5）溶出度測定方法的驗證，（6） 溶出度均一性試驗（批內），（7）重現性試驗（批間）等。
近來在新藥審評中發現，部分研究單位在進行溶出度研究時存在一些問題，主要表現在溶出度研究資料過于簡單或溶出度研究內容不夠全面。現予以具體分析，希望能對溶出度研究有一定的幫助。
1、溶出介質的選擇：
通常情況下，溶出介質**水 ，其次是0.1mol/L鹽酸、緩沖液（pH值3～8）、人工胃液或人工腸液；若介質中加適量有機溶劑如異丙醇、乙醇或加分散助溶劑如十二烷基硫酸鈉（0.5%以下）等，應有文獻依據，并盡量選用低濃度，必要時應做生物利用度考察。通過測定藥物在不同介質中的溶出曲線（通常應測定** 藥物全部溶出）來選擇適宜的溶出介質。在一些申報資料中，僅簡單地通過比較主藥在各介質中的溶解度來選擇溶出介質；還有一些品種在采用加有表面活性劑、有機溶劑或采用較高pH值的緩沖液為溶出介質時，沒有提供充分的試驗數據，難以說明介質選擇的合理性。

藥物溶出度測定法

溶出度系指藥物從片劑或膠囊劑等固體制劑在規定溶劑中溶出的速度和程度。凡檢查溶出度的制劑，不再進行崩解時限的檢查。
**法 儀器裝置
（1）轉籃分籃體與籃軸兩部分,均為不銹鋼金屬材料制成。籃體A由不銹鋼絲網(絲徑為0.254mm，孔徑0.425mm)焊接而成，呈圓柱形，內徑為22.2±1.0mm，上下兩端都有金屬邊緣。籃軸B的直徑為9.4～10.1mm，軸的末端連一金屬片，作為轉籃的蓋；蓋上有通氣孔(孔徑2.0mm)；蓋邊系兩層，上層外徑與轉籃外徑同，下層直徑與轉籃內徑同;蓋上的三個彈簧片與中心呈120°角。轉籃旋轉時擺動幅度不得超過±1.0mm。
（2）操作容器為1000ml的圓底燒杯，內徑為98～106mm，高160～175mm；燒杯上有一有機玻璃蓋,蓋上有2孔，中心孔為籃軸的位置，另一孔供取樣或測溫度用。為使操作容器保持恒溫,應外套水浴；水浴的溫度應能使容器內溶劑的溫度保持在37±0.5℃。轉籃底部離燒杯底部的距離為25±2mm。
（3）電動機與籃軸相連，轉速可任意調節在每分鐘50～200轉，穩速誤差不超過±4％。運轉時整套裝置應保持平穩，不得晃動或振動。
（4）儀器應裝有6套操作裝置,可一次測定6份供試品。取樣點位置應在轉籃上端距液面中間，離燒杯壁10mm處。
測定法
除另有規定外，量取經脫氣處理的溶劑900ml，注入每個操作容器內,加溫使溶劑溫度保持在37±0.5℃，調整轉速使其穩定。取供試品6片(個),分別投入6個轉籃內，將轉籃降入容器中，立即開始計時，除另有規定外，**45分鐘時，在規定取樣點吸取溶液適量，立即經0.8μm微孔濾膜濾過，自取樣**濾過應在30秒鐘內完成。取濾液，照各藥品項下規定的方法測定，算出每片(個)的溶出量。 結果判斷 6片(個)中每片(個)的溶出量，按標示含量計算，均應不低于規定限度(Q)；除另有規定外,限度(Q)為標示含量的70％。如6片(個)中僅有1～2片(個)低于規定限度，但不低于Q－10％，且其平均溶出量不低于規定限度時，仍可判為符合規定。如6片(個)中有1片(個)低于Q－10％，應另取6片(個)復試；初、復試的12片(個)中僅有1～2片(個)低于Q－10％，且其平均溶出量不低于規定限度時，亦可判為符合規定。供試品的取用量如為2片(個)或2片(個)以上時，算出每片(個)的溶出量，均不得低于規定限度(Q)；不再復試。
第二法 儀器裝置
除將轉籃換成攪拌槳(A)外,其他裝置和要求與**法同。
攪拌槳由不銹鋼金屬材料制成。旋轉時擺動幅度A、B不得超過±0.5mm。取樣點應在槳葉上端距液面中間，離燒杯壁10mm處。
測定法
除另有規定外，量取經脫氣處理的溶劑900ml,注入每個操作容器內，加溫使溶劑溫度保持在37±0.5℃。取供試品6片(個),分別投入6個操作容器內（用于膠囊劑測定時，如膠囊上浮，可用一小段耐腐蝕的金屬線輕繞于膠囊外殼），立即啟動旋轉并開始計時，除另有規定外, **45分鐘時，在規定取樣點吸取溶液適量，立即經0.8μm微孔濾膜濾過，自取樣**濾過應在30秒鐘內完成。取濾液,照各藥品項下規定的方法測定,算出每片(個)的溶出量。 結果判斷 同**法。
第三法 儀器裝置
（1）攪拌槳
由不銹鋼制成；槳桿上部直徑為9.4～10.1mm,槳桿下部直徑為6.0±0.2mm,旋轉時擺動幅度A、B不得超過±0.5mm，取樣點應在槳葉上端距液面中間，離燒杯壁6mm處。槳葉底部離燒杯底部的距離為15±1mm。
（2）操作容器為250ml的圓底燒杯,內徑為62±3mm，高為126±6mm，燒杯上有一有機玻璃蓋，蓋上有一開口，為放置攪拌槳、取樣及測溫用。其他要求同**法（2）。
（3）電動機與槳桿相連,轉速可任意調節在每分鐘25～100轉，穩速誤差不超過±1轉。
動轉時整套裝置應保持平穩，不得晃動或振動。 測定法 除另有規定外，量取經脫氣處理的溶劑100～250ml注入每個操作容器內，以下操作同第二法。 結果判斷 同**法。